John Reese, un ex-agent paramilitaire de la CIA présumé mort, est engagé par le mystérieux milliardaire Harold Finch. Dans le passé, ce dernier a conçu un système de surveillance de masse pour le gouvernement voulant éviter un nouveau 11 septembre. Le système est capable de prédire les actes terroristes dans le monde, en s'appuyant sur de nombreuses données comme les enregistrements des caméras de surveillance et des appels téléphoniques, ou les antécédents judiciaires. Considérant qu'il avait donné au gouvernement un outil au pouvoir immense et inimaginable, Finch s'est bâti une porte dérobée qui lui permet d'accéder au système par précaution. Cependant, la Machine repère aussi les crimes entre citoyens ordinaires considérés comme mineurs par le gouvernement. Les autorités ayant décidé de ne pas tenir compte de ces données, Finch reçoit chaque jour les numéros de sécurité sociale des personnes impliquées à New York ou dans ses environs. C'est avec l'aide de Reese qu'il va tenter de retrouver ces « Persons of Interest » (« Personnes d'intérêt ») et de découvrir si elles ont le rôle de victime ou de coupable dans l'affaire concernée. Traqués par le lieutenant de police Jocelyn « Joss » Carter, ils sont aidés par un autre lieutenant, anciennement véreux, Lionel Fusco, qui leur fournit des informations et garde un œil sur sa collègue policière. Mais l’arrivée dans New York de deux justiciers va également contrarier plusieurs organisations criminelles.
Frank Lambert, entrepreneur divorcé (son ex-femme est partie pour Las Vegas) et père de trois enfants, se marie à la Jamaïque, sur un coup de tête, avec Carol Foster, une divorcée, elle aussi mère de trois enfants… sans que leurs enfants respectifs le sachent, mais ceux-ci ne tardent pas à apprendre la vérité. Les enfants de Frank s'entendant mal avec ceux de Carol, la famille recomposée va rencontrer bien des difficultés. L'action se déroule dans la petite ville, réelle, de Port Washington dans le Wisconsin.
Chaque épisode commence ainsi : « Dans la guerre contre le crime à New York, les plus redoutables prédateurs sont poursuivis par les inspecteurs de la Section Criminelle. Voici leurs histoires… » Cette série met en scène une unité d'élite chargée d'enquêter sur des meurtres extrêmement violents en cernant la psychologie des meurtriers. Cette unité est dirigée par le capitaine James Deakins, puis, par la suite, par le capitaine Danny Ross. Le substitut du procureur Ron Carver a instruit bon nombre d'affaires menées par le groupe (saisons 1 à 6). Il est remplacé par la substitut Patricia Kent. Comme les autres séries de la franchise, l'implication personnelle des enquêteurs est assez limitée. Cependant, à partir de la saison 6, les choses changent. L'inspecteur Bobby Goren découvre la véritable identité de son père. Dans la saison 7, Goren va devoir affronter la mort de son frère et voler au secours de son neveu.
Chaque épisode commence ainsi : « Dans le système pénal américain, le ministère public est représenté par deux groupes distincts, mais d'égale importance : la police, qui enquête sur les crimes, et le procureur, qui poursuit les criminels. Voici leurs histoires. » Cette série met en scène tous les acteurs du système judiciaire américain dans l'arrondissement de Manhattan, l'un des cinq arrondissements de la ville de New York. On assiste ainsi à la découverte d'un crime, puis à l'enquête de police et à l'instruction judiciaire jusqu'au procès. Cette série est basée sur un rythme très serré, sans temps morts. Mais il y a peu de scènes spectaculaires ou violentes, le rythme est donné par la progression de l'enquête et par les arguments échangés au procès entre l'accusation et la défense. Les personnages récurrents (policiers, procureurs, avocats) sont caractérisés mais ils sont exclusivement au service de l'action. On sait peu de choses sur leur vie privée, on ne les voit pas en dehors de leur travail, exception faite de l'épisode 23 saison 6.
