Samantha, membre d'une éminente société de sorcellerie, a vécu pendant plusieurs siècles loin des humains. Un jour, cette ravissante sorcière tombe amoureuse et épouse Jean-Pierre Stephens (Darrin Stephens dans la version originale), un mortel qui travaille dans l'agence de publicité McMann et Tate. La vie de Jean-Pierre est bouleversée lorsque sa femme lui avoue le soir de leur nuit de noces qu'elle est une sorcière. Samantha n'a qu'à bouger son nez pour lancer un sortilège. De plus, sa mère, Endora, et son père, Maurice, et tous les autres membres de sa famille pratiquent la sorcellerie. À la demande de son mari, qui veut une épouse normale et refuse la magie chez lui, Samantha promet de ne plus utiliser ses pouvoirs et de vivre comme une humaine. Mais voilà qu'Endora, la mère de Samantha, refuse de voir sa fille traitée comme la bonne à tout faire de ce simple mortel. Aussi, elle s'acharne à vouloir montrer à Samantha l'erreur qu'elle a faite en épousant cet être « inférieur » et se lance dans diverses manigances pour ensorceler Jean-Pierre. Il est ainsi tour à tour changé en singe, en perroquet, en enfant, en vieillard ou en loup-garou quand il ne se retrouve pas tout bonnement désintégré… Malgré sa promesse, Samantha est donc parfois obligée de recourir à la magie pour sortir Jean-Pierre d'un mauvais pas, ou pour arranger la situation lorsque, à la suite des agissements d'Endora ou d'autres sorciers, la situation entre Jean-Pierre et ses clients tourne à la catastrophe. Sur un ton léger, la série développe les aventures du couple que forment Samantha et Jean-Pierre (Darrin), régulièrement en butte aux sortilèges de sa belle-famille. Le ressort scénaristique de nombreux épisodes reposant sur la manière dont Samantha, grâce à ses propres pouvoirs magiques, qu'elle invoque en remuant le bout de son nez, parvient à rétablir la situation.
Clark Kent et Loïs Lane sont journalistes au Daily Planet à Métropolis et se retrouvent toujours mêlés à des histoires incroyables. Clark est en réalité un extraterrestre de la planète Krypton, envoyé sur Terre par ses parents pour le sauver de la destruction de sa planète. Le soleil jaune, par opposition au soleil rouge de sa planète natale, lui confère des pouvoirs extraordinaires : entre autres, force surhumaine, vitesse, pouvoir de voler, de voir à travers les objets, d'envoyer des lasers par les yeux ainsi qu'un souffle glacial. Sous son costume de Superman, il poursuit les criminels, en particulier Lex Luthor.
Le Dr Cal Lightman, psychologue expert en détection de mensonges par l'analyse de « micro-expressions », vend les services de son équipe aux services de l'administration fédérale américaine pour aider à résoudre des enquêtes criminelles et civiles particulièrement difficiles à analyser.
L'histoire se déroule dans la ville fictive de Tree Hill, en Caroline du Nord. Dan Scott est le père de deux garçons : Lucas, qu'il a eu avec Karen Roe, et Nathan né de son union avec Deborah Lee. Dan a abandonné Karen lorsqu'elle était enceinte, à la fin du lycée, avant de rencontrer Deborah à l'université et de l'épouser. Dix-sept ans plus tard, Lucas et Nathan se retrouvent dans la même équipe de basket, celle de leur lycée : les « Ravens ». Lucas a, par ailleurs, été élevé par sa mère, seule, avec l'aide de Keith, le frère aîné de Dan. Alors que débute le championnat de basket, la rivalité entre Lucas et Nathan apparaît non seulement sur le terrain sportif, mais aussi dans le domaine du privé : Lucas tombe en effet amoureux de Peyton Sawyer, qui sort avec Nathan. De plus, il reproche à son père d'avoir abandonné sa mère et de favoriser Nathan. Mais l'amie d'enfance de Lucas, Haley James, tombe à son tour sous le charme de Nathan et rapproche les demi-frères. Un triangle amoureux se forme entre Lucas, Peyton et Brooke Davis, la meilleure amie de Peyton. Les jeunes gens tissent des liens, s’amourachent, évoluent puis réalisent leurs rêves durant leurs deux dernières années de lycée, tandis que les adultes, Dan, Deborah, Karen et Keith oscillent entre déclarations d'amours, haine, réconciliations...
